癌

はじめに DNAメチル化はエピジェネティック制御の中核メカニズムの1つです。哺乳動物では、5-メチルシトシン（5mC）は主にCpGジヌクレオチド上で起こり、DNA配列を変えることなく、クロマチン構造を変えたり転写因子の結合に影響を与えたりして遺伝子発現を制御します。 この総説（Smithら、2024、Nature Reviews Genetics）は、哺乳動物の生涯全体にわたるDNAメチル化の動的変化、制御メカニズム、および老化と疾患における役割について体系的にまとめています。過去10年間で、この分野は発見とゲノム特性解析の段階から、この修飾がどのように発生、老化、疾患に寄与するかのより深い機能的理解を求める段階へと成熟しました。 一、体細胞のDNAメチル化ランドスケープ 哺乳動物の生涯にわたる大多数の細胞型は、配列背景に大きく支配された一貫した二峰性メチル化パターン（bimodal methylation pattern）を維持しています。この状態を体細胞ランドスケープ（somatic landscape）と呼びます。これは胚着床時に出現し、下流のすべての細胞・組織型の共通の特徴を表します。 1. CpGアイランドとメチル化状態 CpGアイランド（CGI）： 定義：GC含量>50%、Obs/Exp CpG比>0.6、長さ>200bp ゲノムの約1-2%を占めます 約50%のCGIは転写開始部位と重なり、さらに25%はコード配列または遺伝体内に位置します 通常の状態：メチル化されていない メチル化分布： ゲノムの大部分の領域（反復配列、遺伝子間領域）：高度にメチル化 CpGアイランドプロモーター：メチル化されていない（サイレンシングが起こらない限り） 遺伝子本体（gene body）：中程度のメチル化 2. 高メチル化ドメイン（HMDs）と部分メチル化ドメイン（PMDs） 哺乳動物ゲノムは不均質であり、転写される遺伝子領域の密なポケット、比較的孤立した発生遺伝子、広大な遺伝子が乏しく反復エレメントに富んだ「砂漠」が存在します。 高メチル化ドメイン（HMDs）： 特徴：早期複製、高遺伝子密度、低核ラミナ関連、高GC含量 メカニズム：活発に転写される領域へのde novoメチルトランスフェラーゼの動員 部分メチル化ドメイン（PMDs）： 特徴：後期複製、高核ラミナ関連、低遺伝子密度、低GC含量 サイズ：0.1-12 Mb カバー範囲：哺乳動物ゲノムの約50% 重複領域：LOCKs（大規模なクロマチンK9修飾）、LADs（核ラミナ関連ドメイン）、B compartments メカニズム：複製共役によるメチル化の消失 重要な発見：PMDsは多くの成人組織に存在し、長期間のin vitro培養や一部の癌ではメチル化レベルが非常に低くなります。しかし、ヒト胚性幹細胞（ESCs）は無限に継代でき急速に分裂するにもかかわらず、同じような増殖依存性のメチル化消失を示しません——これはエピゲノムの忠実度自体が調節可能であることを示唆しています。 3. ハウスキーピング遺伝子と発生遺伝子のプロモーター ハウスキーピング遺伝子のCGIプロモーターは通常、持続的にメチル化されていません。なぜなら： CXXCドメインタンパク質がメチル化されていないCG-rich DNAに結合して保護します H3K4メチル化がDNMT3活性を拮抗します R-loop（新生RNAとゲノムDNAが形成する）がDNMT関連複合体をさらに破壊します 発生遺伝子プロモーターは、より大きなGC-richおよびCGI-rich領域内に位置し、**DNAメチル化谷（DMVs）または峡谷（canyons）**と呼ばれます： サイズ：5-50 kb 状態：天然の組織や細胞型では大部分がメチル化されていません 制御：Polycomb repressive complex 2（PRC2）によって沈着された高レベルのH3K27me3による兼性ヘテロクロマチンとして抑制されます 特徴：H3K27me3（抑制）とプロモーターH3K4me3（活性）の両方を持つ、いわゆる二価ドメイン（bivalent domains） 機能：前駆細胞が関連する分化プログラムを活性化または不活性化できるようにします DMVの保護メカニズム： TET酵素（TET1/2/3）はPRC1およびPRC2と共局在します TETsは5mCを5hmC、5fC、5caCに酸化します QSER1などの相互作用パートナーはCXXCドメインを介してTETsをDMVsにターゲティングします KDM2B（H3K36特異的ヒストン脱メチル化酵素）も保護に関与します 疾患におけるDMVの異常： DNMT3Aの機能獲得変異は、タットン・ブラウン・ラーマン症候群（過成長）またはハイン・シュプラウル・ジャクソン症候群（小人症）を引き起こします PWWPドメインの変異はDMV境界をぼかし、異常なメチル化が内部に拡散します TET三重ノックアウトのヒトESCsはDMVのメチル化増加を示します 4. 活性なエンハンサーエレメント 体細胞では、DNAメチル化の変化は通常、転写因子がCpGに乏しい遠位エンハンサーに活発に結合することを反映しています。これらの領域： ...